技術(shù)文章
TECHNICAL ARTICLES前言
脂肪乳用作腸外營(yíng)養(yǎng)已有40多年的歷史而近年來將其作為藥物載體的研究日趨廣泛。與其他微粒給藥系統(tǒng)相比脂肪乳具有許多優(yōu)點(diǎn):
作為油相的精制植物油和卵磷脂對(duì)人體無毒安全性好;可以使用現(xiàn)有非胃腸道營(yíng)養(yǎng)用脂肪乳的生產(chǎn)線進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn);能夠耐受高壓蒸汽滅菌;載藥量較脂質(zhì)體高。
因此脂肪乳作為新型給藥載體的應(yīng)用前景十分廣闊。
目前,多種載藥脂肪乳劑已先后上市并投入臨床使用,且臨床效果良好。國(guó)外上市的制劑產(chǎn)品包括丁酸氯維地平( Cleviprex ) 、國(guó)內(nèi)如廣東嘉博、北京托畢西、西安力邦等一些企業(yè)均已有仿制品上市銷售。
脂肪乳注射液上市的情況
脂肪乳的分類
1.根據(jù)制備時(shí)所用乳化劑和附加劑不同而使乳滴
帶不同電荷可將脂肪乳分成兩類:荷正電的陽(yáng)離
子脂肪乳和荷負(fù)電的陰離子脂肪乳。常用的帶負(fù)電
荷的乳化劑與附加劑有卵磷脂、poloxamer188、油酸、去氧膽酸等,帶正電荷的脂質(zhì)與多糖有硬脂醇胺、油酸胺、殼聚糖、十六烷基溴化三甲胺、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二油酰磷脂酰膽堿
(DOPC)、12-二油酰氧丙基-N-,N-N-三甲基溴化銨(DOTAP)等。陰離子脂肪乳的乳滴表面帶負(fù)電荷使得乳滴具有高的zeta 負(fù)電位可避免乳滴的聚集從而具有較高的穩(wěn)定性而陽(yáng)離子乳劑由于可與帶負(fù)電荷生物膜產(chǎn)生靜電吸引力在局部給藥方面有廣闊的應(yīng)用前景。
2.根據(jù)乳滴大小又可將脂肪乳分為:普通脂肪乳和納米脂肪乳,前者平均粒徑為200~500nm屬于亞微乳,后者粒徑小于100nm。
3.根據(jù)含水量不同還可將乳劑分為:溶液型脂肪乳和干乳。
制備方法和工藝研究
1.兩步乳化法
高剪切法和高壓均質(zhì)法,其一般也稱為兩步乳化法,首先在輕微加熱下將藥物、乳化劑溶解或分散在油相中,水溶性成分溶于水相中,水油兩相各自加熱至70℃然后兩相混合在80℃、16000r/min下高速分散5分鐘得粗乳,再迅速冷卻至20℃以下經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)或微射流機(jī)乳化即得脂肪乳,最后將脂肪乳的 pH 調(diào)至至7~8,經(jīng)0?45μm濾膜過濾高壓滅菌所有操作均在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行。這種制備方法適合大批量生產(chǎn)。
2.乳化增溶技術(shù)( SolEmuls)
由于許多難溶性藥物在美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的注射油中溶解度低,開發(fā)出了一種 SolEmul技術(shù),即將難溶性藥物以極細(xì)粉(藥物先經(jīng)流能磨微粉化)或者納米晶體(藥物粉末與表面活性劑溶液直接高壓均質(zhì))形式加入預(yù)先制備的空白乳劑中,經(jīng)高壓均質(zhì)得到含藥脂肪乳。該法增加了微粉化或高壓均質(zhì)步驟使藥物直接載入脂核或 O/W 脂肪乳的界面膜上。他們用該法將油水均難溶的藥物卡馬西平、兩性霉素 B及依曲康唑等制
備成靜脈注射乳劑,其載藥量可達(dá)10g/L,粒徑為200nm 左右。值得注意的是這種方法制得的脂肪乳僅限用于注射給藥。
藥物通過有機(jī)溶劑的常規(guī)方法( 右) 和通過在高壓均質(zhì)條件下加快藥物晶體溶解的 SolEmuls 技術(shù)( 左)
3.干乳制備技術(shù)
脂肪乳為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系在貯存和放置過程中易發(fā)生分層、破裂,而且在液態(tài)下乳劑中的輔料容易發(fā)生氧化分解,特別是注射用乳劑一般貯存有效期都較短,為1年半左右。因此Matsuda等研究人員在制備的粗乳中加入凍干保護(hù)劑,調(diào)節(jié) pH 至合適的范圍后,經(jīng)高壓均質(zhì)可得平均粒徑約為100nm 的乳劑,再于(-40)℃~(-25)℃下預(yù)凍10小時(shí),第一次在0℃~10℃下干燥30小時(shí),第二次在15℃~25℃下干燥10小時(shí),所得脂肪乳凍干品中含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0?1%~5%。常用的凍干保護(hù)劑有葡萄糖、乳糖、麥芽糖、P
VP、氨基酸等,其中氨基酸的加入可起到穩(wěn)定脂肪乳的作用,所用質(zhì)量濃度為0?2%~0?8%。
高壓均質(zhì)機(jī)在脂肪乳制備中的應(yīng)用
在脂肪乳的制備過程中,將已預(yù)處理的粗乳經(jīng)過高壓均質(zhì)機(jī)的高壓泵導(dǎo)入,經(jīng)過狹小的壓力閥高速導(dǎo)出,在剪切力、碰撞力等多項(xiàng)強(qiáng)力的作用下,對(duì)粗乳中的大乳滴進(jìn)行破碎。高壓均質(zhì)的原理可用湍流和氣穴現(xiàn)象來說明,高壓泵使通過壓力閥的粗乳獲得高流速,流體間產(chǎn)生局部湍流漩渦,而產(chǎn)生的壓力差使流體間的相互劇烈碰撞,乳滴的粒徑逐漸變小,通過均質(zhì)時(shí)間或次數(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)粒度及粒度分布的控制。
NEXSTAR均質(zhì)機(jī)可提供完整的脂肪乳制備解決方案,以及全程低溫工作高壓模塊整體設(shè)計(jì)、可實(shí)現(xiàn)在線SIP/CIP,符合GMP標(biāo)準(zhǔn),提高穩(wěn)定性PLC控制系統(tǒng),全程自動(dòng)加壓操安全壓力設(shè)定與報(bào)警
納智達(dá)納米技術(shù)(上海) 有限公司專業(yè)從事高壓均質(zhì)機(jī)、超高壓微射流均質(zhì)機(jī),脂質(zhì)體擠出器等設(shè)備,是一家集新技術(shù)研發(fā)、創(chuàng)新、生產(chǎn)的高科技企業(yè)。設(shè)備廣泛用于:細(xì)胞破碎、酶制劑、脂質(zhì)體藥物、疫苗佐劑、石墨烯剝離、碳納米管分散、化妝品脂質(zhì)體、IVD膠乳微球、磁珠微球、納米纖維素、納米乳等應(yīng)用,致力于成為納米均質(zhì)服務(wù)領(lǐng)域的專家并竭誠(chéng)為您提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)與解決方案。
參考文獻(xiàn):
林巧平,周建平. 藥物載體脂肪乳的研究與應(yīng)用[J].藥學(xué)進(jìn)展2005年
李曉鋒.載藥脂肪乳的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].華西藥學(xué)雜志2009
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